V nové studii publikované v Zprávy buňkyvýzkumníci vyvinuli špičkový systémový biologický přístup, který kombinuje umělou inteligenci (AI), genetiku a multi-omické analýzy, aby prozkoumal, jak mohou metabolity produkované střevními bakteriemi ovlivnit Alzheimerovu chorobu.
Studie identifikuje specifické receptory v lidském těle, se kterými tyto metabolity interagují, což může otevřít nové obzory pro terapeutickou intervenci. Tento důležitý objev by mohl vést k vývoji nových léků, které se zaměřují na tyto interakce, a nabízí naději na léčbu nebo dokonce prevenci Alzheimerovy choroby.
Alzheimerova choroba je progresivní neurodegenerativní porucha, která primárně postihuje starší dospělé a je charakterizována zhoršováním kognitivních funkcí, jako je paměť a myšlení. Je charakterizována akumulací amyloidních beta plaků a smotků proteinu tau v mozku, což narušuje neurologické funkce a vede k buněčné smrti.
Přesná příčina Alzheimerovy choroby není plně objasněna, ale předpokládá se, že zahrnuje kombinaci genetických faktorů, životního stylu a environmentálních faktorů, které ovlivňují mozek v průběhu času. Jak nemoc postupuje, vážně ovlivňuje každodenní život a nezávislost, což z ní činí jednu z nejčastějších příčin demence u starších lidí.
Předchozí výzkum prokázal, že pacienti s Alzheimerovou chorobou zažívají změny ve střevních bakteriích, jak onemocnění postupuje. Tyto bakterie produkují metabolity, které mohou ovlivnit zdraví mozku, což může přispět k rozvoji onemocnění. Nicméně specifické cesty, kterými tyto metabolity působí, zůstaly do značné míry nejasné.
Tato mezera v porozumění podnítila novou studii, jejímž cílem bylo zmapovat interakce mezi těmito metabolity a lidskými receptory, které ovlivňují. Studii provedl Feixiong Cheng a jeho tým a spojili odborníky z Cleveland Clinic Genome Center, Lou Ruvo Center for Brain Health a Center for the Microbiom and Human Health.
Vědci analyzovali více než milion potenciálních párů metabolit-receptor pomocí algoritmů strojového učení, aby předpověděli interakce, které s největší pravděpodobností ovlivní onemocnění. Genetická data, včetně mendelovské randomizace, doplnila tyto předpovědi o posouzení kauzality a zapojení receptorů.
„Střevní metabolity jsou klíčem k mnoha fyziologickým procesům v našem těle a pro každý klíč existuje zámek pro lidské zdraví a nemoci,“ řekl Cheng. „Problém je v tom, že v našem systému máme desítky tisíc receptorů a tisíce metabolitů, takže ruční zjištění, který klíč jde do kterého zámku, bylo pomalé a drahé. Proto jsme se rozhodli použít umělou inteligenci.“
Studie také zahrnovala experimentální validaci pomocí neuronů odvozených od pacientů s Alzheimerovou chorobou, kde byl testován účinek specifických metabolitů na hladiny tau, klíčového biomarkeru progrese onemocnění. Tento mnohostranný přístup umožnil výzkumníkům zmapovat důležité interakce v rámci osy střevo-mozek a zvýraznit potenciální terapeutické cíle pro Alzheimerovu chorobu.
Jedním z nejpozoruhodnějších zjištění studie byla identifikace specifických receptorů spojených s G proteinem (GPCR), které interagují s metabolity produkovanými střevními bakteriemi. Vědci se zaměřili na osiřelé GPCR, jejichž přirozené aktivátory jsou neznámé, a zjistili, že určité metabolity mohou tyto receptory aktivovat. Tento objev je zvláště zajímavý, protože otevírá nové cesty pro vývoj léčiv, zaměřujících se na tyto receptory, aby modulovaly jejich aktivitu ve prospěch prevence nebo zmírnění onemocnění.
Mezi studovanými metabolity vynikly fenetylamin a agmatin díky svým účinkům na proteiny tau, které se podílejí na neurodegeneraci charakteristické pro Alzheimerovu chorobu. Studie ukázala, že tyto metabolity mohou významně změnit hladiny fosforylovaných tau proteinů v neuronech pocházejících od pacientů s Alzheimerovou chorobou. Zejména agmatin prokázal ochranný účinek snížením škodlivé fosforylace tau, což naznačuje, že by mohl být potenciálním kandidátem na terapeutický vývoj.
Aplikace modelů strojového učení byla klíčová při předpovídání interakcí mezi více než jedním milionem párů metabolit-receptor. Tento vysoce výkonný přístup nejen zjednodušil proces identifikace relevantních interakcí, ale také zlepšil pochopení komplexních mechanismů, kterými může střevní mikroflóra ovlivnit zdraví mozku. Integrací genetických analýz a experimentálních dat byli vědci schopni ověřit tyto předpovědi a zlepšit jejich chápání osy střevo-mozek v kontextu Alzheimerovy choroby.
Ačkoli jsou autoři studie slibní, uznávají několik omezení. Složitost osy střevo-mozek znamená, že nálezy jsou předběžné a vyžadují další ověření prostřednictvím experimentálních a klinických studií. Budoucí výzkum bude muset potvrdit tyto interakce in vivo a prozkoumat terapeutický potenciál modulace těchto drah.
Studie se navíc zaměřila především na biochemické reakce na molekulární úrovni, aniž by uvažovala o širších fyziologických a environmentálních faktorech, které mohou tyto procesy v živém systému ovlivnit.
Výzkum však poskytl cenný rámec pro pochopení toho, jak metabolity ze střevních bakterií ovlivňují zdraví mozku a nemoci. Důsledky těchto zjištění přesahují Alzheimerovu chorobu, protože metodiky a poznatky lze aplikovat na další neurologická a systémová onemocnění ovlivněná střevním mikrobiomem.
„Zaměřili jsme se specificky na Alzheimerovu chorobu, ale interakce mezi metabolitovými receptory hrají roli u téměř každého onemocnění zahrnujícího střevní mikrobiom,“ řekl Cheng. „Doufáme, že naše metody poskytnou rámec pro pokrok v oblasti metabolických onemocnění a lidského zdraví jako celku.“
studie, „Systematická charakterizace multi-omické krajiny mezi střevními mikrobiálními metabolity a GPCRome u Alzheimerovy chorobyNapsal Yunguang Qiu, Yuan Hou, Dhruv Gohel, Yadi Zhou, Jielin.
