Receptor serotoninu 2C spojený s obezitou a maladaptivním chováním

souhrn: Mutace v genu receptoru serotoninu 2C hrají hlavní roli v obezitě a dysfunkčním chování u lidských i zvířecích modelů.

Zdroj: Baylor College of Medicine

Společná studie zahrnující Baylor College of Medicine, University of Cambridge a University of Exeter Medical School odhalila nový gen spojený s obezitou a maladaptivním chováním.

Důkazy ukazují, že vzácné mutace v genu receptoru serotoninu 2C hrají roli ve vývoji obezity a poruchového chování u lidských a zvířecích modelů.

Výsledky zveřejněny v časopise Přírodní medicínaMá diagnostické a terapeutické důsledky.

„Serotonin je chemická látka produkovaná v mozku, která funguje jako neurotransmiter, což znamená, že přenáší zprávy z jedné části mozku do druhé. Serotonin přenáší zprávu vazbou na mozkové buňky, které nesou serotoninové receptory. Tyto mozkové buňky se podílejí na různých funkcí, včetně chuti k jídlu a některého sociálního chování, mimo jiné,“ řekl spoluautor Dr. Young Xu, profesor pediatrie-výživy a molekulární a buněčné biologie na Baylor.

V současné studii Xuova laboratoř a laboratoř doktora Sadafa Farooqiho na University of Cambridge spolupracovaly na studiu role jednoho ze serotoninových receptorů, receptoru serotoninu 2C, v regulaci hmotnosti a chování.

Kombinací individuálních odborných znalostí každé laboratoře – základních a zvířecích genetických studií v Xuově laboratoři a lidské genetiky v laboratoři Farooqi – byl tým schopen prokázat, že serotoninový receptor 2C je důležitým regulátorem tělesné hmotnosti a určitého chování.

Projekt začal zjištěním, že některé těžce obézní děti jsou nositeli vzácných mutací nebo variant genu pro receptor serotoninu 2C. Vědci identifikovali 13 různých typů obezity spojených s 19 nepříbuznými jedinci. Další charakterizace variant odhalila, že 11 z nich způsobuje ztrátu funkce receptoru.

„Lidé s variantami ztráty funkce zažívají přejídání nebo nadměrnou chuť k jídlu a určitý stupeň maladaptivního chování a emoční lability, což znamená rychlé a často přehnané změny nálady včetně silných emocí, jako je smích nebo pláč. Nekontrolovatelná nebo zvýšená podrážděnost nebo řekl Shaw.

Vědci zjistili, že zvířecí modely nesoucí jednu z lidských mutací se ztrátou funkce se také staly obézními, což potvrdilo podezření týmu, že mutace se ztrátou funkce genu receptoru serotoninu 2C se podílejí na obezitě.

„Toto je důležité zjištění z diagnostického hlediska,“ řekl Xu. „Navrhujeme, aby byl gen receptoru serotoninu 2C zahrnut do diagnostických genových panelů pro těžkou obezitu s nástupem v dětství.“

Kromě toho tým identifikoval mechanismus, kterým tyto mutace mohou vést k obezitě. „Zjistili jsme, že receptor serotoninu 2C je nutný k udržení normální aktivační aktivity POMC neuronů v hypotalamu,“ řekl Xu. „Když má receptor mutaci se ztrátou funkce, je narušena aktivační aktivita neuronů POMC a v důsledku toho se zvířata přejídají a stanou se obézní. K potlačení přejídání je nutná normální aktivační aktivita těchto neuronů.“

Vědci také pracovali s myším modelem, aby prozkoumali vztah mezi ztrátou funkce mutací a chováním.

„Potvrdili jsme, že přítomnost mutace vedla ke snížení sociální komunikace a zvýšené agresivitě u myší,“ řekl Xu. Před těmito zjištěními bylo málo důkazů o tom, že receptory serotoninu 2C jsou nutné k udržení normálního chování a prevenci agrese. Máme zájem prozkoumat mechanismus.“

Na translační úrovni zjištění naznačují, že pacienti, u kterých se rozvine obezita v důsledku mutace se ztrátou funkce tohoto genu, mohou mít prospěch ze sloučenin, které mohou obejít deficity mutantního receptoru, jako je setmelanotid, přímým působením na downstream cesty. . K otestování tohoto přístupu je třeba provést více studií.

O tomto výzkumu v Neuroscience News

autor: tisková kancelář
Zdroj: Baylor College of Medicine
sdělení: Tisková kancelář – Baylor College of Medicine
obrázek: Obrazové kredity výzkumníkům

Původní vyhledávání: otevřený přístup.
„Varianty lidské ztráty funkce na receptorech serotoninu 2C spojené s obezitou a maladaptivním chovánímNapsal Yong Xu a kol. Přírodní medicína

---

shrnutí

Varianty lidské ztráty funkce na receptorech serotoninu 2C spojené s obezitou a maladaptivním chováním

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a agonisté receptorů se používají k léčbě obezity, úzkosti a deprese.

Zde jsme zkoumali roli receptorů serotoninu 2C (5-HT_{2 c}r) v regulaci hmotnosti a chování.

Pomocí exomového sekvenování 2 548 obézních a 1 117 neobézních kontrol jsme identifikovali 13 vzácných variant v genu kódujícím 5-HT._{2 c}s (HTR2C) u 19 nepříbuzných subjektů (3 muži a 16 žen).

Jedenáct variant způsobilo ztrátu funkce v buňkách HEK293. Všichni lidé, kteří měli tyto varianty, měli přejídání a určitý stupeň maladaptivního chování.

Samci myší s lidskou amnézií HTR2C varianta vyvinula obezitu a snížila sociální průzkumné chování; Samice myší heterozygotní pro stejnou variantu vykazovaly podobné deficity se sníženou závažností.

pomocí 5-HT_{2 c}R-agonista lorcaserin, zjistili jsme, že depolarizace proopiomelanokortinových neuronů potlačujících chuť k jídlu byla u postižených potkanů ​​snížena. Na závěr ukazujeme, že 5-HT_{2 c}R se podílí na regulaci lidské chuti k jídlu, hmotnosti a chování.

Naše zjištění naznačují, že agonisté melanokortinového receptoru mohou být účinné při léčbě těžké obezity u jedinců, kteří ji přenášejí HTR2C varianty. Navrhujeme to HTR2C Měly by být zahrnuty do diagnostických genových panelů pro těžkou dětskou obezitu.