Použití superpočítače k ​​pochopení synaptického přenosu

Souhrn: Výzkumníci prezentují komplexní molekulárně dynamické simulace fúze synaptických vezikul.

zdroj: Texas Advanced Computing Center

Pojďme se na chvíli zamyslet nad myšlenkou – konkrétně o fyzice neuronů v mozku.

Toto téma je celoživotním předmětem zájmu Jose Rizo Raye, MD, profesora biofyziky na University of Texas Southwestern Medical Center.

Náš mozek obsahuje miliardy neuronů nebo neuronů a každý neuron má tisíce spojení s jinými neurony. Kalibrované interakce těchto neuronů jsou tím, z čeho se skládají myšlenky, ať už jde o explicitní druh – vzdálená vzpomínka, která se vynořuje – nebo druh považovaný za samozřejmost – naše periferní povědomí o našem okolí, když se pohybujeme světem.

„Mozek je úžasná síť spojení,“ řekl Rizzo Ray. „Když je buňka excitována elektrickými signály, fúze synaptických váčků probíhá velmi rychle. Neurotransmitery vycházejí z buňky a vážou se na receptory na synaptické straně. To je signál a tento proces je velmi rychlý.“

Právě to, jak se tyto signály mohou objevit tak rychle – za méně než 60 mikrosekund nebo miliontinu sekundy – je předmětem intenzivního studia. Stejně tak dysregulace tohoto procesu v neuronech, která způsobuje řadu neurologických stavů, od Alzheimerovy choroby po Parkinsonovu chorobu.

Desítky let výzkumu vedly ke komplexnímu pochopení klíčových proteinových hráčů a širokých tahů membránové fúze pro synaptický přenos. Bernard Katz získal v roce 1970 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu zčásti za to, že prokázal, že chemický synaptický přenos sestává ze synaptického vezikula naplněného neurotransmiterem, který splyne s plazmatickou membránou na nervových zakončeních a uvolní svůj obsah do odpovídající postsynaptické buňky.

Thomas Sudhoff, dlouholetý spolupracovník Rizzo Raye, získal v roce 2013 Nobelovu cenu za medicínu za studie stroje, který zprostředkovává uvolňování neurotransmiterů (mnohé s Rizzo Rayem jako spoluautorem).

Ale Rizo-Rey říká, že jeho cílem je podrobněji porozumět specifické fyzice toho, jak dochází k aktivaci myšlení. „Kdybych tomu rozuměl, zisk Nobelovy ceny by byla jen malá odměna,“ řekl.

Rizo-Rey nedávno pomocí superpočítače Frontera v Texas Advanced Computing Center (TACC), jednoho z nejvýkonnějších systémů na světě, zkoumal tento proces a vytvořil model několika milionů atomů proteinů, membrán a jejich prostředí. a virtuálně je uvést do pohybu, aby viděli, co se stane., proces známý jako molekulární dynamika.

Psaní eLife V červnu 2022 Rizo-Rey a jeho spolupracovníci představili celoatomovou molekulární dynamiku fúze synaptických vezikul, která poskytla letmý pohled do počátečního stavu. Výzkum ukazuje systém, ve kterém je několik specializovaných proteinů „nabitých pružinou“ a čeká pouze na dodání vápenatých iontů, aby stimulovaly fúzi.

„Je připraven být propuštěn, ale není,“ vysvětlil. „Proč ne? Čeká se na signál vápníku. Neurotransmise je o řízení fúze. Chcete, aby byl systém připraven na fúzi, takže když vápník přijde, může se to stát velmi rychle, ale ještě se nespojil.“

Studie představuje návrat k výpočetním metodám Rizo-Reye, který si pamatuje použití původního superpočítače Cray na Texaské univerzitě v Austinu na počátku 90. let. V posledních třech desetiletích používá primárně experimentální metody, jako je nukleární magnetická rezonanční spektroskopie, ke studiu biofyziky mozku.

„Superpočítače nebyly dostatečně výkonné, aby vyřešily tento problém přenosu v mozku. Takže jsem dlouho používal jiné metody.“ „Nicméně s Fronterou mohu modelovat 6 milionů atomů a skutečně si udělat obrázek o tom, co se s tím systémem děje.“

Simulace Rizza Raye pokrývá pouze několik mikrosekund procesu fúze, ale jeho hypotéza je, že by k procesu fúze mělo dojít v té době. „Kdybych viděl, jak to začalo, tuk se začal míchat, objednal bych si 5 milionů hodin [the maximum time available] na Fronteře“, abychom zachytili snímek odpružených proteinů a postupný proces, kterým dochází k fúzi a translokaci.

Rizzo Ray říká, že obrovské množství výpočtů, které lze dnes využít, je neuvěřitelné. „Máme superpočítačový systém tady na University of Texas Southwestern Medical Center. Mohu použít až 16 uzlů.“ „To, co jsem dělal ve Fronteře, by místo pár měsíců trvalo 10 let.“

Rizzo Ray říká, že investice do základního výzkumu – a do počítačových systémů, které tento typ výzkumu podporují – jsou zásadní pro zdraví a pohodu našeho národa.

Tato země byla velmi úspěšná díky základnímu výzkumu. Překlad je důležitý, ale pokud nemáte základní vědy, nemáte co překládat.“

O těchto výzkumných novinkách ve výpočetní neurovědě

autor: Aaron Dubru
zdroj: Texas Advanced Computing Center
Kontakt: Aaron Dubrow – Texas Advanced Computing Center
obrázek: Fotografie připsána Jose Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

původní hledání: otevřený přístup.
„Simulace celoatomové molekulární dynamiky komplexů Synaptotagmin-SNARE, které vážou ploché lipidové vezikuly a dvojvrstvu.Autor Josep Rizzo a kol. eLife

---

souhrn

Simulace celoatomové molekulární dynamiky komplexů Synaptotagmin-SNARE, které vážou ploché lipidové vezikuly a dvojvrstvu.

Synaptické váčky jsou připraveny k uvolnění rychlého neurotransmiteru na Ca²⁺– Váže se na Synaptotagmin-1. Tento případ pravděpodobně zahrnuje trans-SNARE komplexy mezi vezikulou a plazmatickými membránami vázanými na Synaptotagmin-1 a sloučeniny.

Povaha tohoto stavu a kroky vedoucí k membránové fúzi jsou však nejasné, částečně kvůli obtížnosti experimentálního studia tohoto dynamického procesu.

Abychom tyto otázky osvětlili, provedli jsme celoatomové simulace molekulární dynamiky pro systémy obsahující komplexy prostřednictvím SNARE mezi dvěma plochými vrstvami nebo vezikulou a plochou dvojvrstvou s nebo bez fragmentů Synaptotagminu-1 a/nebo komplexu 1.

Naše výsledky by měly být interpretovány opatrně kvůli omezené době simulace a nepřítomnosti klíčových komponent, ale navrhujeme mechanické funkce, které mohou řídit uvolňování a pomoci vizualizovat potenciální stavy hotového komplexu Synaptotagmin-1-SNARE-complexin-1.

Simulace naznačují, že SNARE samotné indukují tvorbu rozšířených membránových kontaktních rozhraní, která mohou pomalu fúzovat, a že počáteční stav obsahuje velké molekulární sestavy cross-SNARE komplexů vázaných na Synaptotagmin-1 C₂B a complexin-1 v odpružené konfiguraci brání předčasné membránové fúzi a tvorbě rozšířených rozhraní, ale udržuje systém připravený na rychlé začlenění na Ca²⁺ tok.