Odhalení tajemství, proč je rostlinný virus tak silný v boji proti rakovině – dokonce i metastatické rakovině

Virus cowpea mosaic virus, rostlinný virus, který infikuje luštěniny, má zvláštní sílu, o které možná nevíte: Když je injikován do nádoru, aktivuje imunitní systém k léčbě rakoviny – dokonce i metastatické rakoviny – a zabraňuje jejímu návratu.

Výzkumníci z Kalifornské univerzity v San Diegu a Dartmouth College strávili posledních sedm let studiem a testováním viru mozaiky vigny – ve formě nanočástic – jako imunoterapie rakoviny a oznámili povzbudivé výsledky u laboratorních myší a pacientů se psími společníky. . Jeho účinnost je nesrovnatelná s jinými technikami boje proti rakovině, které výzkumníci zkoumali. Přesné důvody jeho účinnosti však zůstaly záhadou.

V nedávné výzkumné studii zveřejněné v časopise Molekulární farmacieVědci odhalili podrobnosti, které vysvětlují, proč je virus mozaiky vigny obzvláště neobvykle účinný proti rakovině.

Práci vedli Nicole Steinmetz, profesorka nanoinženýrství na University of California, San Diego Jacobs School of Engineering, a Stephen Ferring, profesor mikrobiologie a imunologie na Geisel School of Medicine v Dartmouthu. Steinmetz a Fiering jsou spoluzakladateli biotechnologického startupu s názvem Mosaic ImmunoEngineering Inc.která má licenci na nanotechnologii viru mozaiky vigny a pracuje na jejím převedení na kliniku jako imunoterapii rakoviny.

„Tato studie pomáhá ověřit nanočástice rostlinného viru mozaiky vigny jako hlavního kandidáta na imunoterapii rakoviny,“ řekl Steinmetz, který je také ředitelem Centra pro nanoinženýrství na Kalifornské univerzitě v San Diegu. „Nyní máme automatizovaná data, která vysvětlují, proč je to nejúčinnější kandidát a snižují rizika klinického překladu.“

Dosud měli Steinmetz, Fiering a jejich týmy obecnou představu o tom, jak bude jejich hlavní kandidát fungovat. Nanočástice viru cowpea mosaic virus, které jsou nakažlivé u rostlin, ale ne u savců, jsou injikovány přímo do nádoru, aby sloužily jako návnada pro imunitní systém. Imunitní buňky těla rozpoznávají nanočástice viru jako cizí agens a jsou uvolněny k útoku. Když imunitní buňky vidí, že nanočástice viru jsou uvnitř nádoru, jdou po rakovinných buňkách.

Steinmetz poznamenal, že krása tohoto přístupu spočívá v tom, že se nejen stará o tento nádor, ale také spouští systémovou imunitní odpověď proti jakýmkoli metastatickým a receptorovým nádorům. Vědci viděli, že funguje na myších modelech melanomu, rakoviny vaječníků, rakoviny prsu, rakoviny tlustého střeva a gliomu. Měli také úspěch v jeho použití k léčbě pacientů s rakovinou kůže, rakovinou prsu a sarkomem.

Zajímavé je také to, že viru mozaiky vigny se dařilo lépe vyvolat protirakovinnou imunitní odpověď než jiným rostlinným virům nebo virům podobným částicím, které výzkumníci studovali. „Ukázali jsme, že to funguje, a teď musíme ukázat, čím je tak výjimečný, že dokáže vyvolat tento druh odezvy,“ řekla první autorka Veronique Paceová, bývalá postdoktorandka ve Steinmetzově laboratoři. „Toto je mezera ve znalostech, kterou se snažíme zaplnit.“

Aby vědci získali odpovědi, porovnali virus mozaiky vigny se dvěma dalšími rostlinnými viry ze stejné rodiny stejného tvaru a velikosti. Jeden virus, závažný virus mozaiky cowpea, sdílí stejný virus[{“ attribute=““>RNA sequence and protein composition. The other, tobacco ring spot virus, is similar only in structure. “We thought these would be great comparisons to see if this potent anti-tumor efficacy runs in this particular family of plant viruses,” said Steinmetz. “And we can dig deeper by comparing to relatives with and without sequence homology.”

The researchers created plant virus-based nanoparticle immunotherapies and injected them into the melanoma tumors of mice. Each immunotherapy candidate was administered in three doses given 7 days apart. Mice given the cowpea mosaic virus nanoparticles had the highest survival rate and the smallest tumors, with tumor growth essentially stalling four days after the second dose.

The researchers then extracted immune cells from the spleen and lymph nodes from the treated mice and analyzed them. They found that the plant viruses all have a protein shell that activates receptors, called toll-like receptors, that are on the surface of immune cells. But what’s unique about cowpea mosaic virus is that it activates an additional toll-like receptor through its RNA. Activating this additional receptor triggers more types of pro-inflammatory proteins called cytokines, which help boost the immune system’s anti-cancer response. In other words, triggering a stronger inflammatory response makes the immune system work harder to look for and get rid of tumors, explained Beiss.

The team’s analysis also found another unique way that the cowpea mosaic virus boosts the immune response. Four days after the second dose, the researchers measured high levels of cytokines. And these levels stayed high over a long period of time. “We don’t see this with the other two plant viruses. The cytokine levels peak quickly, then go down and are gone,” said Beiss. “This prolonged immune response is another key difference that sets cowpea mosaic virus apart.”

While this sheds light on cowpea mosaic virus’s superior potency and efficacy, Steinmetz acknowledges that there is more work to do. “The answers we’ve discovered here have opened up more questions,” she said. “How does this virus nanoparticle get processed in the cell? What happens to its RNA and proteins? Why is the RNA of cowpea mosaic virus recognized but not the RNA of other plant viruses? Understanding the detailed journey of this particle through the cell and how it compares to other particles will help us nail down what makes cowpea mosaic virus uniquely effective against cancer.”

Reference: “Cowpea Mosaic Virus Outperforms Other Members of the Secoviridae as In Situ Vaccine for Cancer Immunotherapy” by Veronique Beiss, Chenkai Mao, Steven N. Fiering and Nicole F. Steinmetz, 25 March 2022, Molecular Pharmaceutics.
DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00058

This work was funded by the National Institutes of Health (grants U01-CA218292, R01-CA224605 and R01 CA253615) and the Department of Defense, Congressionally Directed Medical Research Program (W81XWH2010742).