Jedinečná mutace jednoho pacienta nabízí nové naděje na prevenci Alzheimerovy choroby

Přerušení spojení mezi časnými a pozdními stádii onemocnění může zabránit demenci

Alzheimerova choroba Velká kolumbijská rodina byla sužována touto nemocí po generace, což vedlo k tomu, že polovina jejích členů se nakazila v nejlepších letech. Ale jeden člen této rodiny unikl tomu, co vypadalo jako osud: Navzdory tomu, že zdědila genetickou vadu, která způsobila, že se u jejích příbuzných ve 40 letech rozvinula demence, zůstala kognitivně zdravá až do svých 70 let.

Studie odhaluje ochrannou genetickou mutaci

Vědci z lékařské fakulty Washingtonské univerzity v St. Louis si myslí, že vědí proč. Předchozí studie uvedla, že na rozdíl od svých příbuzných měla žena dvě kopie vzácného typu koronaviru APOE Gen je známý jako mutace Christchurch.

V této studii vědci použili geneticky modifikované myši, aby ukázali, že mutace v Christchurch přerušuje spojení mezi raným stádiem Alzheimerovy choroby, kdy se v mozku hromadí protein zvaný amyloid beta, a pozdním stádiem, kdy se hromadí další protein zvaný tau a kognitivní začíná pokles. Žena tedy zůstala duševně bystrá po celá desetiletí, i když se její mozek naplnil obrovským množstvím amyloidu. Výsledky byly zveřejněny 11. prosince v časopise buňkaNavrhuje nový přístup k prevenci Alzheimerovy demence.

Postřehy od hlavního autora Davida M. Holtzman, MUDr

„Jakýkoli ochranný faktor je velmi zajímavý, protože nám dává nová vodítka o tom, jak nemoc funguje,“ řekl vedoucí autor David M. Holtzman, MD, Barbara Burton a Robin M. Morris III významný profesor neurověd.

„Jak lidé stárnou, u mnoha se začnou vyvíjet nějaké amyloidové nahromadění v jejich mozcích. Zpočátku zůstávají kognitivně normální. Po mnoha letech však usazování amyloidu začíná způsobovat hromadění tau. Když k tomu dojde, rychle dojde k narušení kognitivních funkcí. Pokud mohli bychom najít způsob, jak efekty napodobit APOE Christchurch mutace, můžeme být schopni zastavit lidi, kteří jsou již na cestě k rozvoji Alzheimerovy demence, aby pokračovali touto cestou.

Pochopení progrese Alzheimerovy choroby

Alzheimerova choroba se vyvíjí asi 30 let. První dvě desetiletí nebo tak byly tiché; Amyloid se pomalu hromadí v mozku, aniž by měl škodlivé účinky. Když hladiny amyloidu dosáhnou bodu zlomu, zahájí druhou fázi, která zahrnuje mnohočetné, vzájemně propojené destruktivní procesy: protein zvaný tau tvoří spleti, které se šíří po mozku; Metabolismus mozku se zpomaluje a mozek se začíná zmenšovat; Lidé začínají mít problémy s pamětí a myšlením. Onemocnění probíhá stejným způsobem u lidí s genetickou a negenetickou formou Alzheimerovy choroby.

Genetická mutace kolumbijské rodiny

Kolumbijské rodiny nesou mutaci v genu tzv Presenilin-1 To způsobí, že jejich mozky vyvinou velké množství nahromadění amyloidu počínaje 20. rokem života. Amyloid se hromadí u lidí, kteří jsou nositeli mutace tak rychle, že dosáhnou bodu zlomu a začnou vykazovat známky kognitivního poklesu ve středním věku. Jednou vzácnou výjimkou je žena, která měla ve svých 70 letech více amyloidu v mozku než její příbuzní ve 40 letech, ale jen velmi málo známek poškození mozku a kognitivních poruch.

„Jednou z největších nezodpovězených otázek v oblasti Alzheimerovy choroby je, proč nahromadění amyloidu vede k onemocnění tau,“ řekl Holtzman. „Tato žena byla velmi neobvyklá v tom, že měla amyloidní patologii, ale ne příliš patologii tau a pouze velmi mírné kognitivní symptomy s pozdním nástupem. To nám naznačuje, že může mít vodítka k tomuto spojení mezi amyloidem a tau.“

Další výzkum a výsledky

Studie provedená v roce 2019 odhalila, že spolu s mutací v Presenilin-1Žena také nesla christchurchskou mutaci v obou svých verzích APOE gen, což je další gen spojený s Alzheimerovou chorobou. Ale s jedinou osobou na světě, která má tuto specifickou kombinaci genetických mutací, nebylo dostatek údajů, které by prokázaly, že Christchurchova mutace byla zodpovědná za její pozorovanou odolnost vůči Alzheimerově chorobě a ne jen náhodný objev.

K vyřešení této hádanky se Holtzman a první autor Yun Chen, postgraduální student, obrátili na geneticky modifikované myši. Vzali myši s genetickou predispozicí k nadměrné produkci amyloidu a upravili je tak, aby tolerovaly lidi APOE Gen s christchurchskou mutací. Poté vstříkli malé množství lidského proteinu tau do mozků myší. Normálně je zavádění tau do mozků již naplněných amyloidními semeny patologický proces, při kterém se tau shromažďuje do agregátů v místě vpichu, po kterém následuje šíření těchto agregátů do dalších částí mozku.

To ale není případ myší s christchurchskou mutací. Stejně jako u kolumbijské ženy se u myší vyvinula mírná tau patologie, přestože měly rozsáhlé amyloidní plaky. Vědci zjistili, že hlavní rozdíl byl v úrovních aktivity mikroglií, což jsou buňky pro likvidaci odpadu v mozku. Mikroglie mají tendenci se shlukovat kolem amyloidních plaků. U myší s APOE Christchurch mutace, mikroglie obklopující amyloidní plaky byly urychleny a účinnější při konzumaci a likvidaci agregátů tau.

Závěr a potenciální terapeutické důsledky

„Tyto mikroglie zachycují tau a degradují ho dříve, než se patologie tau účinně rozšíří do další buňky,“ řekl Holtzman. „Narušilo to mnoho následných procesů; bez tau patologie byste nedostali neurodegeneraci a atrofii a kognitivní problémy. Pokud dokážeme napodobit účinek, který má mutace, můžeme být schopni učinit hromadění amyloidu neškodným, nebo přinejmenším mnohem méně škodlivé a chrání lidi s kognitivním postižením.

Odkaz: „APOE3ch mění odezvu mikroglie a zabraňuje implantaci a proliferaci tau indukované Aβ“ Yun Chen, Sihui Song, Samira Parhizkar, Jennifer Lord, Yiyang Zhu, Michael R. Strickland, Chanung Wang, Jiyu Park, G. Travis Tabor, Hong . Jiang, Kevin Lee, Albert A. Davis, Carla M. Ioidi, Marco Colonna, Jason D. Ulrich a David M. Holtzman, 11. prosince 2023, buňka.
doi: 10.1016/j.cell.2023.11.029

Financování: JPB Foundation, Alzheimer's Cure Fund, National Institutes of Health/Národní institut zdravíAlzheimerova asociace