Gen spojený s mitochondriální dysfunkcí při obezitě

souhrn: Vědci učinili významný pokrok v pochopení dopadu obezity na mitochondrie, jak je podrobně popsáno v nedávné studii.

Zjistili, že strava s vysokým obsahem tuku způsobuje fragmentaci mitochondrií v tukových buňkách myší na menší, méně účinné jednotky, což je proces řízený jediným genem. Vymazáním tohoto genu byly myši chráněny před přibíráním na váze, přestože jedly stejnou stravu s vysokým obsahem tuků.

Tato studie poskytuje nové poznatky o metabolické nerovnováze při obezitě a připravuje půdu pro potenciální cílené terapie.

Klíčová fakta:

1. Studie odhalila, že strava s vysokým obsahem tuků vede k rozpadu mitochondrií v tukových buňkách, což snižuje jejich schopnost spalovat tuky.
2. Bylo zjištěno, že jeden gen, spojený s RaIA, je zodpovědný za mitochondriální fragmentaci a metabolické poruchy při obezitě.
3. Odstraněním tohoto genu vědci úspěšně ochránili myši před obezitou způsobenou stravou s vysokým obsahem tuků, což naznačuje nový terapeutický cíl pro léčbu obezity u lidí.

zdroj: Kalifornská univerzita v San Diegu

Počet obézních lidí se od roku 1975 téměř ztrojnásobil, což vytvořilo celosvětovou epidemii. Zatímco faktory životního stylu, jako je strava a cvičení, hrají roli ve vývoji a progresi obezity, vědci zjistili, že obezita je také spojena s vnitřními metabolickými abnormalitami.

Nyní vědci z UC San Diego School of Medicine vrhli nové světlo na to, jak obezita ovlivňuje naše mitochondrie, důležité struktury produkující energii v našich buňkách.

Ve studii zveřejněné 29. ledna 2023 v Normální metabolismusVědci zjistili, že když byly myši krmeny stravou s vysokým obsahem tuku, mitochondrie uvnitř jejich tukových buněk se rozdělily na menší mitochondrie se sníženou schopností spalovat tuk. Navíc zjistili, že tento proces je řízen jediným genem. Vymazáním tohoto genu z myší je dokázali ochránit před přibíráním na váze, i když jedly stejnou stravu s vysokým obsahem tuků jako jiné myši.

„Přebytek kalorií z přejídání může vést k nárůstu hmotnosti a také spustit kaskádu metabolických procesů, které snižují spalování energie,“ řekl Alan Salthill, MD, profesor na katedře medicíny na UC San Diego School of Medicine. „Což způsobuje obezitu horší.“ „Gen, který jsme identifikovali, je důležitou součástí tohoto posunu od zdravé hmotnosti k obezitě.“

K obezitě, která postihuje více než 40 % dospělých v USA, dochází, když se v těle hromadí příliš mnoho tuku, který se ukládá především v tukové tkáni. Tuková tkáň obvykle poskytuje důležité mechanické výhody tím, že tlumí životně důležité orgány a poskytuje izolaci. Má také důležité metabolické funkce, jako je uvolňování hormonů a dalších buněčných signálních molekul, které řídí jiné tkáně ke spalování nebo ukládání energie.

V případě kalorické nerovnováhy jako je obezita začíná selhávat schopnost tukových buněk spalovat energii, což je jeden z důvodů, proč je pro obézní lidi obtížné zhubnout. Jak tyto metabolické abnormality začínají, patří mezi největší záhady kolem obezity.

Aby vědci na tuto otázku odpověděli, krmili myši dietou s vysokým obsahem tuku a měřili účinek této stravy na mitochondrie v tukových buňkách, struktury uvnitř buněk, které pomáhají spalovat tuk. Objevili neobvyklý jev. Po konzumaci stravy s vysokým obsahem tuků prošly mitochondrie v částech tukové tkáně myší fragmentací a rozdělily se na mnoho menších, neefektivních mitochondrií, které spalovaly méně tuku.

Kromě objevu tohoto metabolického efektu také zjistili, že je poháněn aktivitou jediné molekuly zvané RaIA. RaIA má mnoho funkcí, včetně pomoci odbourávat mitochondrie, když selhávají. Nový výzkum naznačuje, že když je tato molekula nadměrně aktivní, narušuje normální fungování mitochondrií, což vede k metabolickým problémům spojeným s obezitou.

„V podstatě se zdá, že chronická aktivace RaIA hraje klíčovou roli při omezování energetického výdeje v obézní tukové tkáni,“ řekl Saltiel. „Pochopením tohoto mechanismu jsme o krok blíže k vývoji cílených terapií, které mohou řešit nárůst hmotnosti a související metabolickou nerovnováhu zvýšením spalování tuků.“

Odstraněním genu spojeného s RaIA byli vědci schopni chránit myši před přírůstkem hmotnosti vyvolaným dietou. Ponořením se hlouběji do biochemie vědci zjistili, že některé proteiny ovlivněné RaIA u myší se podobají lidským proteinům spojeným s obezitou a inzulínovou rezistencí, což naznačuje, že podobné mechanismy mohou vést k lidské obezitě.

„Přímé srovnání mezi základní biologií, kterou jsme objevili, a klinickými výsledky v reálném světě podtrhuje důležitost nálezů pro lidi a naznačuje, že bychom mohli být schopni pomoci léčit nebo předcházet obezitě tím, že se zaměříme na dráhu RaIA pomocí nových terapií,“ řekl Saltiel. .

„Začínáme chápat složitý metabolismus této nemoci, ale budoucí možnosti jsou vzrušující.“

Mezi spoluautory studie patří: Wenmin Xia, Preethi Virajandham, Yu Cao Yayun Xu, Tory Ryan, Jiaxin Qian, Ying Jones, Zhao Weihong, Zichen Wang, Hiroyuki Hakozaki a Johannes Schoenberg z University of California, San Diego a Peng Zhao z Kalifornské univerzity. z Texas Health Science Center, Hui Gao a Mikael Ryden z Karolinska Institutet, Christopher Liddell, Ruth Yu, Michael Downes, Ronald Evans a Jianfeng Huang ze Salk Institute for Biological Studies, Martin Wabich z lékařského centra Ulmské univerzity a Shannon Reilly na Weill Medical College. Z Cornell University.

financování: Tato studie byla částečně financována National Institutes of Health (granty P30DK063491, R01DK122804, R01DK124496, R01DK125820 a R01DK128796).

O novinkách v oblasti genetiky a obezity

autor: Miles Martin
zdroj: Kalifornská univerzita v San Diegu
sdělení: Miles Martin – University of California San Diego
obrázek: Obrázek připsán Neuroscience News

Původní vyhledávání: Otevřený přístup.
„Obezita způsobuje fragmentaci mitochondrií a dysfunkci bílých adipocytů v důsledku aktivace RalA„Alan Salthill a kol. Normální metabolismus

---

shrnutí

Obezita způsobuje fragmentaci mitochondrií a dysfunkci bílých adipocytů v důsledku aktivace RalA

Mitochondriální dysfunkce je charakteristickým znakem obezity lidí a hlodavců, inzulínové rezistence a ztučnění jater. Zde ukazujeme, že krmení dietou s vysokým obsahem tuku (HFD) způsobuje mitochondriální fragmentaci v inguinálních bílých adipocytech od samců myší, což vede ke snížení oxidační kapacity prostřednictvím procesu závislého na malé GTPáze RalA.

Exprese a aktivita RalA jsou zvýšeny v bílých adipocytech po HFD. Cílená delece RalA v bílých adipocytech zabraňuje mitochondriální fragmentaci a snižuje HFD-indukovaný přírůstek hmotnosti zvýšením oxidace mastných kyselin.

Mechanicky RalA zvyšuje štěpení v adipocytech zvrácením inhibiční Ser637 fosforylace štěpného proteinu Drp1, což vede k další mitochondriální fragmentaci. Exprese lidského homologu Drp1 v tukové tkáni, DNM1LPozitivně souvisí s obezitou a inzulinovou rezistencí.

Chronická aktivace RalA tedy hraje klíčovou roli v potlačování energetického výdeje v obézní tukové tkáni tím, že posouvá rovnováhu dynamiky mitochondrií směrem k nadměrnému štěpení, které přispívá k nárůstu hmotnosti a metabolické dysfunkci.