souhrn: Vědci používající výpočetní modely udělali velký skok v pochopení agregace proteinu alfa-synukleinu, který je rozhodující pro rozvoj Parkinsonovy choroby. Tato studie představuje první, kdo podrobně mapuje molekulární dynamiku těchto proteinů a odhaluje, jak environmentální faktory, jako je molekulární shlukování a iontové změny, podporují agregaci.
Simulací kolektivního chování alfa-synukleinu za různých podmínek tým zjistil, že jak přeplněné molekuly, tak sůl ovlivňují agregaci prostřednictvím různých mechanismů. Tento výzkum nejen posouvá naše chápání neurodegenerativních onemocnění, ale také připravuje cestu pro budoucí výzkumy prevence a léčby nemocí, jako je Parkinsonova a Alzheimerova choroba.
Klíčová fakta:
- Výpočtové modely ukazují, že přeplněné molekuly a iontové změny podporují akumulaci proteinu alfa-synukleinu, klíčového faktoru Parkinsonovy choroby.
- Studie ukazuje, že podmínky prostředí významně ovlivňují chování proteinů, přičemž simulace ukazují odlišné mechanismy agregace vyvolané shlukováním a solí.
- Výzkum zdůrazňuje význam molekulární dynamiky pro pochopení neurodegenerativních onemocnění a nabízí nové způsoby zkoumání terapeutických intervencí.
zdroj: eLife
Vědci použili výpočetní modely, aby pochopili, co pohání hromadění proteinu alfa-synukleinu, který je hlavní příčinou rozvoje Parkinsonovy choroby.
Studie, publikovaná dnes jako předtisková recenze v eLifepopsaný editory jako poskytující důležité biofyzikální poznatky o molekulárním mechanismu, který je základem vazby alfa-synukleinových řetězců, což je nezbytné pro pochopení vývoje Parkinsonovy choroby.
Analýza dat je robustní a metodologie může pomoci při zkoumání dalších molekulárních procesů zahrnujících vnitřně neuspořádané proteiny (IDP).
IDP hrají důležitou roli v lidském těle. Tyto proteiny postrádají dobře definovanou trojrozměrnou strukturu, která jim umožňuje jednat flexibilně – podle potřeby přijímat různé role. To je však také činí zranitelnými vůči nevratné agregaci, zvláště pokud jsou mutanti.
Je známo, že tyto agregáty jsou spojeny s různými chorobami, jako jsou neurodegenerativní onemocnění, rakovina, cukrovka a srdeční choroby. Například Alzheimerova choroba je charakterizována akumulací proteinu amyloid beta, zatímco Parkinsonova choroba je spojena s akumulací proteinu alfa-synukleinu.
„Rostoucí množství důkazů prokázalo souvislost mezi přirozeně neuspořádanými proteiny a separací fází kapalina-kapalina neboli LLPS, což je fenomén, který vidíte, když smícháte olej a vodu,“ říká hlavní autor Abdul Waseem, doktorand na Tata. Technologický institut. Základní výzkum, Hyderabad, Indie.
„To je zajímavé, protože je známo, že LLPS tvoří subcelulární fragmenty, které mohou vést k nevyléčitelným chorobám.“
Je známo, že a-synuklein může podléhat LLPS a že agregace a-synukleinu je ovlivněna shlukováním okolních molekul a okolním pH. Ale charakterizovat přesné interakce a dynamiku těchto malých agregovaných proteinů je náročné.
„Předchozí pokusy simulovaly IDP, ale tyto simulace mohou být velmi časově náročné a náročné na zdroje, takže studium agregace proteinů je nepraktické i se sofistikovaným softwarem a hardwarem,“ vysvětluje hlavní autor studie Jagannath Mondal, docent na Tata University. Ústav základního výzkumu.
„Použili jsme hrubozrnné simulace molekulární dynamiky, které i když poskytují nižší rozlišení, umožnily nám studovat sestavení mnoha IDP ve směsi.“
Pomocí tohoto modelu vědci simulovali kolektivní interakci několika řetězců alfa-synukleinu v kapičkách za různých podmínek. Za prvé, studiem pouze proteinových řetězců smíchaných s vodou zjistili, že asi 60 % proteinových řetězců zůstalo volných a nevykazovaly silnou, spontánní tendenci se shlukovat.
Dále přidali nějaké „přeplněné“ molekuly – velké biologické molekuly, díky kterým je prostředí velmi přeplněné místo pro proteiny. Předchozí studie Alzheimerovy choroby prokázaly zvýšenou akumulaci proteinů v přeplněném prostředí. Jak se očekávalo, přidání plniv vedlo ke zvýšené agregaci a-synukleinu a snížení počtu volných proteinů.
Podobně tým zjistil, že změna iontového prostředí přidáním soli také podporuje agregaci. Další průzkum však odhalil, že tyto dva environmentální faktory – shlukování a sůl – způsobily agregaci různými mechanismy.
Přidání soli do směsi zvýšilo povrchové napětí kapiček, ale přidání nahromaděných částic nemělo žádný vliv na povrchové napětí. To je důležité vědět, protože čím vyšší je povrchové napětí, tím více proteinů má tendenci agregovat.
Kromě toho je často pozorováno zabudování kapiček ke zmírnění povrchového napětí v kapičkách separace kapaliny a kapaliny (LLPS), které jsou charakteristické pro onemocnění zahrnující neuspořádané proteiny.
Charakteristickým rysem LLPS je, že molekuly proteinu uvnitř kapiček přijímají rozšířenou konformaci a všechny jsou orientovány v pevném směru. Tým se tedy vydal zjistit, zda je to pravda v jejich simulacích.
Zjistili, že proteiny v husté (vysoce koncentrované) fázi separace kapalina-kapalina mají skutečně rozšířenou konformaci, bez ohledu na to, zda jsou přítomny molekuly plniva nebo soli – všechny molekuly bílkovin mají podobnou orientaci – což naznačuje, že vytěsněný alfa-synuklein vykazuje odlišné vlastnosti. fenomén LLPS
Dále tým chtěl vědět, jak různé proteiny alfa-synukleinu vzájemně interagují, aby dosáhli těchto účinků. Studiem polohy a vlastností různých aminokyselin v proteinu byli schopni určit pravděpodobnost, že se dostanou do kontaktu za různých podmínek.
To odhalilo, že některé aminokyseliny v proteinu mohou být přítomny, aby zabránily agregaci, a že proteiny se orientují tak, aby minimalizovaly interakce mezi těmito zbytky.
Redakce upozorňuje, že studie má svá omezení, která je třeba řešit. Konkrétně říkají, že srovnání simulací s jinými metodami by se mohlo zlepšit, aby čtenáři získali větší důvěru v prezentované závěry.
„Dohromady tyto výsledky naznačují, že jak molekuly plniva, tak sůl podporují agregaci alfa-synukleinu a zároveň stabilizují výsledné agregáty,“ říká Waseem.
„Bez ohledu na faktory způsobující agregaci zůstávají interakce, které řídí tvorbu kapek, stejné.“
„Naše studie se zaměřila na přirozený alfa-synuklein a identifikovala klíčová místa v proteinu, která jsou nezbytná pro sestavení,“ uzavírá Mondal.
„Předpokládá se, že dědičné mutace v alfa-synukleinu značně zvyšují pravděpodobnost agregace. Tyto mutace, které zahrnují jemné modifikace v proteinové sekvenci, zdůrazňují důležitost pochopení molekulárního základu tohoto procesu.“
O novinkách ve výzkumu Parkinsonovy choroby
autor: Emily Packerová
zdroj: eLife
sdělení: Emily Packer – eLife
obrázek: Obrázek připsán Neuroscience News
Původní vyhledávání: Otevřený přístup.
„Modulace agregace a-synukleinu uprostřed různých poruch prostředíNapsal Abdel Waseem a kol. eLife
shrnutí
Modulace agregace a-synukleinu uprostřed různých poruch prostředí
Vnitřně neuspořádaný protein alfa– Synuklein (alfaS) se podílí na Parkinsonově chorobě kvůli své abnormální tendenci k agregaci. Ve snaze charakterizovat jejich agregaci zde výpočtově simulujeme proces víceřetězcové korelace alfaS ve vodě i při různých poruchách prostředí.
Zejména kompilace alfaPřítomnost S ve vodném prostředí a v různých podmínkách prostředí vedla k výrazným koncentračním rozdílům v proteinových agregátech, které se podobaly separaci kapaliny a kapaliny (LLPS). Jak fyziologický roztok, tak přeplněné prostředí zvýšilo tendenci k LLPS.
Nicméně povrchové napětí alfaKapka S reaguje odlišně na hmoty (poháněné entropií) a sůl (poháněné entalpií). Konformační analýza ukazuje, že řetězce IDP přijmou rozšířené konformace v agregátech a budou si udržovat vzájemně kolmé orientace, aby se minimalizovalo elektrostatické odpuzování mezi řetězci.
Bylo zjištěno, že stabilita kapiček pramení ze snížení interakcí uvnitř řetězce v C-terminálních oblastech alfaS, zesilující interakce mezi zbytky řetězce. Zajímavé je, že analýza teorie grafů určuje… Sítě jsou jako malý svět v kapičkách napříč podmínkami prostředí, což ukazuje na šíření vzorů konsensuální interakce mezi řetězci.
Tyto výsledky společně naznačují, že existuje křehká rovnováha mezi molekulárními pravidly a přesným chováním při sestavování závislým na prostředí alfas.
Přátelský webový obhájce. Odborník na popkulturu. Bacon ninja. Tvrdý twitterový učenec.
