Prozkoumejte potenciální cestu rozsáhlé ochranné vakcíny COVID-19 pomocí T buněk

• Pomocí metody vyvinuté pro HIV vědci identifikovali stabilní cíle vakcín proti T-buňkám v SARS-CoV-2.
• Tyto stabilní cíle, známé jako vysoce síťově vázané epitopy, jsou velmi pravděpodobně stabilní u různých typů virů.
• Zjištění poskytují cestu vpřed pro rozsáhlou ochrannou vakcínu proti T-buňkám COVID-19.

Gaurav Gaiha, MD, DPhil, člen Ragon Institute v MGH, MIT a Harvard, studuje HIV, jeden z nejrychleji mutujících virů, které lidstvo zná. Schopnost mutovat HIV však není mezi RNA viry jedinečná – u většiny virů se v průběhu času vyvinou mutace nebo změny v jejich genetickém kódu. Pokud je virus patogenní, může správná mutace umožnit viru uniknout imunitní odpovědi změnou virových částí, které imunitní systém používá k identifikaci viru jako hrozby, vědci nazývají epitopy.

V boji proti vysoké míře mutací HIV vyvinuli Jaeha a Elizabeth Rossen, PhD, Massachusetts Eye and Ear Retina Fellow, člen Mass General Brigham, přístup známý jako strukturní síťová analýza. Pomocí toho mohou identifikovat omezené nebo omezené virové části mutantů. Změny v mutačně omezených epizodách jsou vzácné, protože mohou způsobit, že virus ztratí schopnost infikovat a reprodukovat se, což v podstatě znemožňuje jeho reprodukci.

Když začala pandemie, Gaiha okamžitě poznal příležitost uplatnit principy síťové analýzy založené na struktuře HIV na SARS-CoV-2, virus, který způsobuje COVID-19. On a jeho tým dospěli k závěru, že virus pravděpodobně mutuje, pravděpodobně způsoby, které mu umožňují uniknout jak přirozené imunitě, tak imunitě vyvolané vakcínami. Pomocí tohoto přístupu tým identifikoval mutačně omezené epitopy SARS-CoV-2, které lze rozpoznat imunitními buňkami známými jako T buňky. Tyto epitopy pak mohou být použity ve vakcíně k trénování T buněk, které poskytují ochrannou imunitu. Nedávno publikováno v buňkaV této studii tato práce zdůrazňuje potenciál vakcíny proti T-buňkám, která by mohla poskytnout širokou ochranu proti novým a vznikajícím variantám SARS-CoV-2 a dalším SARS podobným koronavirům.

Od raných fází pandemie COVID-19 tým uznal, že je nezbytné připravit se na potenciální budoucí mutace. Jiné laboratoře již zveřejnily proteinové struktury (schémata) téměř 40% SARS-CoV-2 a studie ukázaly, že u pacientů se silnou odpovědí T-buněk, konkrétně s odpovědí T-buněk CD8 +, byla větší pravděpodobnost, že COVID přežijí 19 infekcí.

Tým Gaiha věděl, že tyto myšlenky lze kombinovat s jejich jedinečným přístupem: platforma pro síťovou analýzu pro identifikaci mutačně omezených smyček a test, který právě vyvinuli, zpráva v současné době publikovaná v zprávy o buňkách, k identifikaci epitopů, na které byly úspěšně zaměřeny CD8 + T buňky u jedinců infikovaných HIV. Použitím tohoto vývoje na SARS-CoV-2 identifikovali 311 vysoce retinálních epitopů v SARS-CoV-2, u nichž je pravděpodobné, že budou mutačně omezeny a rozpoznány CD8 + T buňkami.

„Tyto vysoce síťované virové epitopy se vážou na mnoho dalších virových segmentů, což potenciálně poskytuje určitou formu stability viru,“ říká Anusha Nathan, studentka medicíny na Harvard Health Sciences and Technology a spoluautorka v síti. studie. „Je proto nepravděpodobné, že by virus toleroval jakékoli strukturální změny v těchto vysoce propojených oblastech, což je činí rezistentními vůči mutacím.“

Nathan vysvětluje, že na architekturu viru můžete myslet jako na design domu. Stabilita domu závisí na určitých životně důležitých prvcích, jako jsou nosné trámy a základ, které spojují a podporují zbytek konstrukce domu. Je tedy možné změnit tvar nebo velikost prvků, jako jsou dveře a okna, aniž by byl ohrožen samotný dům. Změny v konstrukčních prvcích, jako jsou nosné nosníky, jsou však mnohem vážnější. Biologicky by tyto nosné nosníky byly mutačně omezeny – jakékoli větší změny ve velikosti nebo tvaru by narušily strukturální integritu domu a mohly by snadno vést k jeho zhroucení.

Vysoce propletené smyčky viru fungují jako podpůrné svazky spojené s mnoha dalšími částmi viru. Mutace v takových epitopech mohou ohrozit schopnost viru infikovat, množit se a nakonec přežít. Proto jsou tyto sítnicové epitopy často identické nebo téměř identické napříč různými virovými variantami a dokonce i mezi blízce příbuznými viry ve stejné rodině, což z nich činí ideální cíl pro vakcínu.

Tým studoval 311 identifikovaných epitopů, aby zjistil, že oba jsou přítomny ve velkém množství a pravděpodobně je rozpoznává drtivá většina lidských imunitních systémů. Nakonec skončili s 53 epitopy, z nichž každý představoval potenciální cíl pro rozsáhlou ochrannou vakcínu proti T-buňkám. Vzhledem k tomu, že pacienti, kteří se zotavili z infekce COVID-19, mají odpověď T-buněk, byl tým schopen ověřit jejich práci tím, že zjistil, zda jejich epitopy byly stejné, které spustily odpověď T-buněk u pacientů, kteří se zotavili z COVID-19. Polovina ze studovaných uzdravených pacientů s COVID-19 měla odpovědi T-buněk na vysoce retikulární smyčky identifikované výzkumným týmem. To potvrdilo, že identifikované epitopy byly schopné vyvolat imunitní reakci, což z nich dělá slibného kandidáta pro použití ve vakcínách.

„Vakcína proti AT buňkám, která účinně cílí na tyto vysoce propojené epitopy, bude pravděpodobně schopna poskytnout dlouhodobou ochranu proti několika variantám SARS-CoV-2, včetně budoucích variant,“ říká Rosin, který je také prvním spolu- autor.

Do této doby byl únor 2021, více než rok od začátku pandemie, a po celém světě se objevily znepokojivé nové proměnné. Pokud jsou předpovědi týmu o SARS-CoV-2 správné, měly by tyto varianty obav obsahovat jen málo nebo žádné mutace ve velmi retinálních epitopech, které identifikovali.

Tým získal sekvence z nově obíhajících variant B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 Gamma a B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2. Porovnali tyto sekvence s původním genomem SARS-CoV-2 a zkoumali genetické změny proti jejich vysokým retikulárním epitopům. Je pozoruhodné, že mezi všemi identifikovanými mutacemi bylo zjištěno, že pouze tři ovlivňují sekvence epitopů vysoké sítnice a žádná ze změn neovlivnila schopnost těchto epitopů interagovat s imunitním systémem.

„Zpočátku to byla všechno předpověď,“ říká Gaiha, výzkumný pracovník divize gastroenterologie MGH a hlavní autor studie. „Ale když jsme porovnali výsledky naší sítě se sledy variant zájmu a komplexu variant v oběhu, bylo to, jako by příroda potvrdila naše předpovědi.“

Ve stejném časovém období byly publikovány vakcíny mRNA a byly studovány imunitní odpovědi na tyto vakcíny. Zatímco vakcíny indukují silnou a účinnou protilátkovou odpověď, skupina Gaiha zjistila, že mají mnohem nižší odpověď T-buněk proti vysoce retikulárním epitopům ve srovnání s pacienty, kteří se zotavili z infekce COVID-19.

Zatímco současné vakcíny nabízejí silnou ochranu proti COVID-19, vysvětluje Gaiha, není jasné, zda budou i nadále poskytovat stejně silnou ochranu, protože se začnou šířit stále více znepokojivých proměnných. Tato studie však ukazuje, že je možné vyvinout širokospektrální ochrannou T-buněčnou vakcínu, která může chránit před obavami z variant, jako je delta varianta, a případně dokonce rozšířit ochranu na budoucí varianty SARS-CoV-2 a podobné koronaviry. které se mohou objevit.

Odkaz: „Návrh vakcíny T-buněk vedené konstruktem pro varianty SARS-CoV-2 a SARP“ od Anushy Nathana a Elizabeth J. Singh, Arman Bashirova, Rhoda Tanu Minka, Fernando Senjubi, Michael T Waring, Alija Pechuka-Trucha,
Wilfredo F. Garcia Beltran, A. John Efrat, Vivek Naranbhai, Mary Carrington, Bruce D. Walker, Gaurav de Jaiha, Maqbool, buňka.
DOI: 10.1016 / j.cell.2021.06.029

Gaiha je odbornou asistentkou na Harvardské lékařské fakultě. Mezi další autory patří Clarity Kasiki, Ryan J. Park, Dylan Kondakjian, Jonathan M. Auerbach, Ph.D. a Chant K. Garcia Beltran, MD, a Bruce D. Walker, RD, Ragon Institute; A. John Iafrate, MD, Vivek Naranbhai a Ashok Khatri z MGH; Mary Carrington, Ph.D., z National Institutes of Health; a Arman Bashirova, NCI.

Tuto studii podpořili National Institutes of Health a Massachusetts Pathogen Preparedness Association (MassCPR). Další podporu poskytl lékařský institut Howarda Hughese, institut Ragon, nadace Mark and Lisa Schwartz, Enid Schwartz (BDW), Sandy a Paul Edgerley. Roider je podporován Heed Ophthalmic Foundation. Gaiha je podporována nadací Billa a Melindy Gatesových, cenou Burroughs Wellcome Career Award pro lékařské vědce a programem Gilead pro výzkum HIV. Tento projekt byl zcela nebo zčásti financován federálním financováním z Frederick National Cancer Research Laboratory.

Konflikt zájmů: Roider a Gaiha podali patentovou přihlášku PCT / US2021 / 028245.